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OPERETTA 2

Situação

Recrutamento aberto

Especialidade médica

Neurologia

Tipo de estudo

Intervencional

Fase da pesquisa

Fase III

Condição ou doença

Esclerose múltipla

Título do estudo

Estudo multicêntrico de Fase III, randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado para avaliar a eficácia e segurança de ocrelizumabe em comparação com fingolimode em crianças e adolescentes com esclerose múltipla recorrente

Investigador principal

Asdrubal Falavigna

Objetivo

Avaliar a segurança e eficácia de ocrelizumabe em comparação com fingolimode em crianças e adolescentes com esclerose múltipla recorrente.

Critérios de inclusão

  • Idade entre ≥ 10 e <18 anos na visita de randomização.
  • Peso corporal ≥ 25 kg.
  • Consentimento livre e esclarecido para participação no estudo assinado pelos pais ou um tutor legal, com o assentimento do paciente obtido verbalmente e, quando possível, por escrito.
  • Capaz de aderir ao protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
  • Crianças e adolescentes devem ter recebido todas as vacinações infantis de acordo com as recomendações locais e/ou nacionais para vacinação infantil contra doenças infecciosas.
  • Para as pacientes com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou utilizar contracepção.
  • Diagnóstico de esclerose múltipla recorrente de acordo com os critérios do Grupo Internacional do Estudo na Esclerose Múltipla Pediátrica (IPMSSG) para esclerose múltipla pediátrica, Versão 2012, ou critérios de McDonald de 2017 (ou a revisão mais atual dos critérios IPMSSG ou critérios de McDonald no momento do início do estudo).
  • Confirmação do diagnóstico de esclerose múltipla recorrente pediátrica pelo Comitê de Revisão Independente de MS Pediátrica antes da randomização.
  • Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) na triagem: 0-5,5, ambos inclusivos.
  • Estabilidade neurológica por ≥ 30 dias antes da triagem e entre a triagem e o Dia 1.

Critérios de exclusão

  • Gravidez ou lactação
  • Presença conhecida ou suspeita (baseada em parâmetros clínicos ou laboratoriais) de outros  distúrbios neurológicos que podem mimetizar a esclerose múltipla, incluindo, entre outros, encefalomielite aguda disseminada (ADEM), neuromielite óptica ou distúrbios do espectro da neuromielite óptica e qualquer  condição neurológica (diferente de esclerose múltipla), somática ou metabólica que possa interferir na função cerebral ou desenvolvimento cognitivo ou neurológico normal.
  • Pacientes que são positivos para aquaporina-4 e/ou positivos para anticorpo de glicoproteína da mielina de oligodendrócitos na triagem.
  • Achados clínicos ou laboratoriais na primeira apresentação não tipicamente para esclerose múltipla, como sinais de infecção; sinais de encefalopatia, como confusão, convulsão, estado reduzido da consciência.
  • Achados anormais no líquido cefalorraquidiano (LCR) na primeira apresentação de esclerose múltipla. Proteína ≥ 100 mg/dL. Pleocitose > 50 células/mm3. Presença de neutrófilos ou eosinófilos acima do intervalo de referência normal de acordo com o laboratório local ou células atípicas.
  • Achados atípicos na ressonância magnética: apresentação de lesões semelhantes a ADEM; lesões em local atípico para esclerose múltipla; neurite óptica bilateral; lesões extensas na medula espinhal (≥ 3 segmentos medulares).
  • Doenças somáticas significativas não controladas ou qualquer outra condição significativa que possa impedir a participação do paciente no estudo.
  • Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ativa conhecida ou outra infecção, excluindo infecção fúngica dos leitos ungueais.
  • Infecção necessitando de hospitalização ou tratamento com agentes anti-infecciosos IV dentro de 4 semanas antes da visita do Dia 1 ou agentes anti-infecciosos orais dentro de 2 semanas antes do Dia 1.
  • Histórico ou presença conhecida de infecção recorrente ou crônica (p. ex., HIV, sífilis, tuberculose).
  • Recebimento de qualquer tipo de vacina (por exemplo, vacina viva, viva atenuada, não viva) dentro
    de 6 semanas antes da alocação do tratamento.
  • Histórico ou evidência laboratorial (exame laboratorial local) de distúrbios de coagulação clinicamente significantes (por exemplo, qualquer transtorno de coagulação que requer tratamento médico).
  • Acesso venoso periférico que impede a administração IV e a coleta de amostra venosa.
  • Impossibilidade de realizar uma ressonância magnética (p. ex., devido ao peso, claustrofobia, hipersensibilidade ao gadolínio, implantes cocleares, presença de substâncias estranhas no olho, clipes vasculares intracranianos).
  • Aparelhos ortodônticos que interferem na aquisição da ressonância magnética.
  • Histórico de câncer, incluindo tumores sólidos, malignidades hematológicas e carcinoma in situ (exceto carcinoma basocelular e de células escamosas da pele que foi removido e curado).
  • Abuso atualmente ativo de álcool ou droga ou histórico de abuso de álcool ou droga.
  • Histórico de bradicardia sintomática, síncope recorrente, prolongamento significativo de QT (intervalo QT corrigido [QTc] > 460 ms [menina] ou >450 ms [menino]), pacientes apresentando fatores de  risco para prolongamento de QT, como hipocalemia ou prolongamento congênito de QT e hipertensão  não controlada.
  • Pacientes que, nos 6 meses anteriores, apresentaram infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada (necessitando de tratamento hospitalar) ou insuficiência cardíaca Classe III/IV de acordo com a New York Heart Association (NYHA).
  • Pacientes com arritmias cardíacas severas necessitando de tratamento antiarrítmico com medicamentos antiarrítmicos Classe Ia ou Classe III.
  • Pacientes com bloqueio atrioventricular (AV) tipo II de Mobitz de segundo grau ou bloqueio AV de terceiro grau ou síndrome sinoatrial ou bloqueio cardíaco sinoatrial.
  • Pacientes com um intervalo QTc basal ≥500 ms.
  • Presença de edema macular.
  • Presença de qualquer condição pulmonar, como determinado pelo investigador, incluindo asma severa, definida de acordo com a definição uniforme sobre asma severa da Organização Mundial de Saúde de 2010 (Bousquet et al. 2010).
  • Histórico de qualquer tipo de convulsão epiléptica, bem como convulsão psicogênica não epiléptica durante os últimos 12 meses antes da triagem.
  • Pacientes com qualquer uma das seguintes condições hepáticas:
    • Doença hepática ou biliar crônica, pancreatite aguda ou crônica, exceto síndrome de Gilbert.
    • Enzimas hepáticas, de acordo com os critérios nos critérios de exclusão relacionados aos achados laboratoriais.
  • Histórico de uma reação alérgica ou anafilática severa a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da solução de ocrelizumabe.
  • Contraindicações a ou intolerância de corticosteroides orais ou IV, anti-histamínicos ou antipiréticos de acordo com o rótulo do país, incluindo o seguinte:
    • Psicose não bem controlada por um tratamento.
    • Hipersensibilidade a qualquer um dos constituintes.
  • Tratamento com qualquer agente em investigação dentro de 24 semanas de triagem ou 5  meias-vidas,  o que for mais longo (ou mais longo se indicado pela ação PD do medicamento).
  • Tratamento prévio com terapias direcionadas para célula B (ou seja, rituximabe, ocrelizumabe,
    obinutuzumabe, atacicepte, belimumabe ou ofatumumabe).
  • Qualquer tratamento prévio com alentuzumabe, anti-CD4, cladribina, mitoxantrona, daclizumabe, laquinimode, irradiação do corpo total ou transplante de medula óssea.
  • Tratamento com ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclosporina ou metotrexato dentro de 24 meses antes da alocação do tratamento.
  • Tratamento com natalizumabe em 12 meses antes da randomização.
  • Tratamento com teriflunomida dentro de 24 semanas antes da alocação do tratamento ou 4 semanas antes da alocação do tratamento se um procedimento de eliminação acelerado for concluído (com a confirmação do nível plasmático da droga de <0,02mg/ml).
  • Tratamento prévio com fingolimode.
  • Tratamento com qualquer outro modulador do receptor de S1P (p. ex., BAF312/siponimode) dentro de 24 semanas antes da alocação do tratamento.
  • Tratamento com dimetil fumarato dentro de 4 semanas antes da alocação do tratamento e contagem de linfócitos < limite inferior da normalidade (LIN) para intervalo de referência específico para idade e  sexo.
  • Tratamento com imunoglobulina intravenosa dentro de 12 semanas antes da alocação do tratamento.
  • Tratamento com plasmaférese dentro de 4 semanas antes da alocação do tratamento.
  • Conclusão da terapia com corticosteroide sistêmico dentro de 30 dias antes da IRM de triagem.
  • Pacientes tratados com drogas para redução da frequência cardíaca (por exemplo, beta bloqueadores); bloqueadores dos canais de cálcio que reduzem a frequência cardíaca (por exemplo, verapamil, diltiazem ou ivabradina).
  • Paciente tratado com digoxina, agentes anticolinesterásicos, pilocarpina.
  • Histórico de uma reação alérgica severa ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do comprimido de fingolimode.
  • Pacientes tratados com medicamentos antiarrítmicos de Classe Ia (p. ex., quinidina, disopiramida) e III (p. ex., amiodarona, sotalol) devido à sua associação com torsade de pointes em pacientes com bradicardia.
  • Pacientes tratados com medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc e que apresentam fatores de risco relevantes, como hipocalemia ou prolongamento QT congênito.
  • Positivo para hormônio de crescimento coriônico humano-beta (β-hCG) mensurado na triagem ou teste de gravidez positivo antes da primeira infusão de ocrelizumabe.
  • Positivo nos testes de triagem para hepatite B (positivo para antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] ou positivo para anticorpo nuclear da hepatite B [HBcAb total] confirmado por um resultado
    positivo para DNA viral na reação em cadeia da polimerase [PCR] ou anticorpo da hepatite C (HepCAb)
  • Positivo no teste rápido de reagina plasmática, se confirmado pelo ensaio de micro-hemaglutinação ou teste de absorção do anticorpo treponêmico por fluorescência.
  • Positivo no teste sorológico para anticorpo de glicoproteína da mielina de oligodendrócito (MOG).
  • Teste sorológico positivo para aquaporina-4 (AQP-4).
  • Teste sorológico positivo para HIV.
  • Teste sorológico positivo para tuberculose (ativa ou latente).
  • Teste sorológico negativo para varicela zoster (em caso de teste negativo, a vacinação deve ser considerada para a elegibilidade no estudo, exceto pacientes que já receberam o curso completo da vacina contra a varicela, dependendo da regulamentação local).
  • Porcentagem de CD4 < 30% (intervalo de referência específico para idade do laboratório central para %CD4: 35%-57%).
  • Níveis de IgG sérica 18% abaixo do limite inferior de normal (valor de acordo com o laboratório central) para intervalo de referência específico para idade e sexo.
  • Níveis de IgM sérica 8% abaixo do limite inferior normal (valor de acordo com o laboratório central) para intervalo de referência específico para idade e sexo.
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos < 1,5 x 10³/μL.
  • Contagem de linfócitos abaixo do limite inferior normal (valor de acordo com o laboratório central) para o intervalo de referência específico para idade e sexo.
  • Enzimas hepáticas:
    • ALT, AST, fosfatase alcalina, γ-glutamiltransferase (GGT), > 2x acima do limite superior normal (LSN), de acordo com o laboratório central para intervalo de referência específico para idade e sexo (para pacientes pré-púberes > 1 x LSN ou > 2 x LSN se atualmente tratado com interferon ou GA). Elevações da fosfatase alcalina não devem ser usadas isoladamente para excluir os indivíduos e irão requerer critério do investigador.
    • Elevações na bilirrubina não no contexto da Síndrome de Gilbert: Bilirrubina total e conjugada > 1,5 x LSN (para pacientes pré-púberes > 1 x LSN ou > 1,5 x LSN se atualmente tratado com interferon ou GA).

Como participar

Entre em contato conosco através do telefone (54) 3218-2737.

Duração do estudo

2022-2025

Identificador no ClinicalTrials.gov

NCT05123703

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